早期阿尔茨海默病的新元凶：血脑屏障阻挡保护性蛋白

Credit: K. H. Fung/SPL

几十年来，科学家一直将血脑屏障视为一道不可穿透的屏障。随着研究人员认识到这道屏障比最初认为的更具渗透性，这种观点已随时间改变。如今，一个研究团队已编目了近100种能够穿过血脑屏障以维持大脑健康的蛋白质。1

该团队还发现，在模拟早期阿尔茨海默病脑部疾病的小鼠中，其中一些关键蛋白质的运输功能出现了障碍。

“该领域的范式一直是，血脑屏障在正常情况下不可渗透，然后由于阿尔茨海默病而变得渗漏，”研究合著者、加利福尼亚州旧金山Gladstone Institute of Neurological Disease的神经科学家Andrew Yang说。他补充说，相反，其团队的工作表明，血脑屏障会主动输入大脑运作所需的蛋白质，而这些蛋白质的缺失驱动了疾病早期所见的功能障碍。

标记蛋白质

Yang及其同事开发了一种技术，用于标记血液中的大量蛋白质并追踪那些能够进入大脑的蛋白质。在他们绘制的861种蛋白质中，有92种穿过血脑屏障进入大脑。这些蛋白质大多在远处的器官中产生，尤其是肝脏。

团队重点关注了载脂蛋白A1（APOA1），它与针对阿尔茨海默病的潜在保护作用有关。进入大脑后，APOA1刺激被称为星形胶质细胞的脑细胞释放胆固醇，这对维持神经元通信所依赖的突触很重要。但Yang说，在此之前，这种蛋白质如何穿过血脑屏障一直不清楚。

他的团队发现，APOA1的两个受体——SR-B1和ABCA1——同时存在于血脑屏障和星形胶质细胞上。作者们说，这表明了该蛋白质如何从血脑屏障移动到需要它们的特定脑细胞。

当Yang的团队在实验室培养的星形胶质细胞中阻断ABCA1受体时，该蛋白质不再具有相同的胆固醇调节作用。

与阿尔茨海默病的关联

科学家早已知道，随着阿尔茨海默病进展，血脑屏障会破损，使有害分子渗入大脑。Yang的团队发现，一个不同的问题会首先出现。

在阿尔茨海默病小鼠模型中使用他们的标记技术，研究人员发现，在屏障开始破损之前，血脑屏障就已停止将APOA1等保护性蛋白质输入大脑。这种蛋白质运输的中断伴随着神经元连接的丧失、行为变化以及该疾病的其他早期标志。

Yang和团队想知道，增加血液中APOA1的供应是否可能有助于抵消阿尔茨海默病造成的一些损伤。为了找出答案，团队通过基因工程改造患有阿尔茨海默病的小鼠，使其在肝脏中产生额外的APOA1。当更多APOA1穿过它们的血脑屏障并进入大脑时，这些小鼠表现出更少的阿尔茨海默病相关标志物。例如，它们星形胶质细胞中的脂肪堆积减少，炎症分子水平降低。

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