Newshot 正文
医学诊断通常依据器官功能障碍2的客观体征来定义疾病（见 https://www.merriam-webster.com/dictionary/diagnosis）。相比之下，肥胖对健康的影响历来是通过体重指数（BMI）——身体大小的替代指标——以及肥胖相关合并症3,4,5来评估的。这种方法提供的是对健康不良的总体衡量，而非针对特定疾病的诊断。
缺乏有临床依据的定义妨碍了将肥胖视为一种独立疾病，导致照护缺口、预防不一致、资源分配不当和持续存在的污名6,7。
为解决这一问题，2025年，来自 The Lancet Diabetes & Endocrinology 的 Lancet Commission 提出了一个新的诊断框架，区分两类肥胖：临床肥胖，定义为过多脂肪堆积损害器官功能或日常活动；以及临床前肥胖，其特征是脂肪堆积增加
仅基于 BMI 的分类在四个队列中均导致肥胖的过度识别和识别不足（图 1 和扩展数据表 1）。被 BMI 归类为肥胖但 WC 或 WHtR 未升高的比例在开滦研究中为 3.1%，UKB 中为 1.9%，AoU 中为 1.9%，SIDIAP 中为 1.2%；而 BMI 定义为超重的个体中，分别有 6.6%、5.2%、7.5% 和 8.6% 同时满足 WC 和 WHtR 的肥胖水平脂肪堆积标准。采用 Lancet Commission 推荐的多标准定义（以下称为肥胖的联合人体测量学定义，CAD-obesity），总体肥胖患病率在开滦研究中从 17.8% 增至 21.3%，UKB 中从 24.0% 增至 27.3%，AoU 中从 42.5% 增至 48.1%，SIDIAP 中从 18.7% 增至 26.1%。总体而言，CAD-obesity 使肥胖患病率净增加幅度不大，中国为 3.5%，英国为 3.3%，美国为 5.6%，西班牙为 7.4%。
基于 BMI 的肥胖、基于 WC 的肥胖、基于 WHtR 的肥胖和 CAD-obesity 的定义见方法部分。分析纳入开滦研究 137,795 名参与者、UK Biobank 436,203 名参与者、All of Us（AoU）研究项目 218,841 名参与者和 SIDIAP 数据库 51,269 名参与者。患病率估计值以百分比表示。a，分别按 BMI、WC 和 WHtR 定义的肥胖患病率。b，应用 CAD-obesity 标准后，BMI 定义类别间肥胖状态的重分类。颜色表示图中定义的相应重分类类别。
临床与临床前类别
临床肥胖定义为 CAD-obesity 伴随 Lancet Commission 指定的 18 项成人诊断标准中的至少一项。这些标准代表肥胖相关的器官功能障碍或功能受损，涉及多个系统，包括心血管（例如心力衰竭、心房颤动、血栓栓塞性疾病和高血压）、呼吸（阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病）、代谢（血糖异常合并血脂异常）、肝脏（伴纤维化的 MASLD）、肾脏（慢性肾脏病）、神经（颅内高压）、肌肉骨骼（髋或膝骨关节炎）、生殖（不孕）、泌尿（尿失禁）和淋巴功能障碍，以及日常活动受限。临床肥胖标准通过预定义的临床、实验室、影像学或诊断标准进行操作化，并针对各队列可用的变量进行调整。详细定义和队列特异性评估方法见补充方法和补充表 2。
然而，并非所有与 CAD-obesity 共存的器官功能障碍都可假定归因于肥胖。因此，我们采用归因分数（AF）方法，以提供人群水平的归因估计，并据此调整后续估计11。AF 计算如下：\({\rm{AF}}=\frac{{\rm{HR}}-1}{{\rm{HR}}}\)，其中 HR 表示 CAD-obesity 与新发器官功能障碍风险之间关联的风险比，并使用 Cox 比例风险模型对相关混杂因素进行调整。用于推导 AF 估计值的队列特异性 HR 在开滦研究中为 1.62（95% 置信区间 (CI)，1.58–1.66），UKB 中为 1.68（1.64–1.72），AoU 中为 1.67（1.61–1.73），SIDIAP 中为 2.07（1.97–2.18）（扩展数据表 2），对应的 AF 值分别为 0.383、0.405、0.401 和 0.517。
因为临床肥胖与临床前肥胖的区别取决于 CAD-obesity 个体中是否存在器官功能障碍，我们首先量化了观察到的器官功能障碍粗患病率，然后应用队列特异性 AF 估计值，以考虑在人群水平上可合理归因于肥胖的比例。CAD-obesity 人群中器官功能障碍的粗患病率从 AoU 的 56.7% 到 UKB 的 75.3% 不等（图2；扩展数据表3）。AF 调整后的临床肥胖占 Kailuan Study 总肥胖的 26.3%（95% CI：25.2–27.3），UKB 为 30.5%（29.4–31.6），AoU 为 22.7%（21.5–24.0），SIDIAP 为 31.3%（30.9–31.8）（图2；扩展数据表3）。相应地，患有 CAD-obesity 但没有任何可检测器官功能障碍的个体比例——代表临床前肥胖的最低估计——从 UKB 的 24.7% 到 AoU 的 43.3% 不等，而临床前肥胖的最高估计（1 减去 AF 调整后的临床肥胖患病率）从 SIDIAP 的 68.7% 到 AoU 的 77.3% 不等（扩展数据表3）。
CAD-obesity、临床前肥胖和临床肥胖的定义见方法部分。分析包括 Kailuan Study 的 137,795 名参与者、UK Biobank 的 436,203 名参与者、All of Us Research Program 的 218,841 名参与者和 SIDIAP 数据库的 51,269 名参与者。灰色部分代表无 CAD-obesity 的个体。橙色部分代表临床肥胖的估计 AF 调整患病率成分，对应于在人群水平上器官功能障碍在统计学上可归因于 CAD-obesity 的 CAD-obesity。绿色部分代表患有 CAD-obesity 但无器官功能障碍证据的个体。带颜色渐变的区段代表在应用 AF 调整后，患有 CAD-obesity 和器官功能障碍的参与者中估计的非归因患病率成分。绿色和渐变区段共同代表临床前肥胖的估计 AF 调整患病率。
全人群中 AF 调整后临床肥胖的总患病率在 Kailuan Study 为 5.6%（95% CI：5.4–5.8），UKB 为 8.3%（8.0–8.6），AoU 为 10.9%（10.4–11.5），SIDIAP 为 8.2%（8.1–8.3）（图2 和扩展数据表3）。
限制于所有数据集中可用的九项器官功能障碍指标的敏感性分析得出了与主要分析高度一致的结果。在限制性定义下，患病率估计变化极小，表明额外的队列特异性指标对分类贡献很小（补充表3和4）。并非普遍可用的指标各自罕见，且大多数出现这些指标的参与者也至少具有九项常见指标之一，支持了跨队列分类的稳健性和可比性（补充表5）。
临床前肥胖的十年稳定性
为评估从临床前肥胖向临床肥胖的进展，我们在基线时患有 CAD-obesity 但无任何器官功能障碍的个体中开展了分析。AF 校正后的 10 年临床肥胖累积发病率为：Kailuan Study 21.2%、UKB 8.7%、SIDIAP 22.6%；由于 AoU 队列随访时间较短，仅计算了 AF 校正后的 4 年发病率，结果为 8.5%（图 3）。因此，约 70–90% 的临床前肥胖个体在十年内保持稳定。男性和女性的发病率相似（补充图 5），仅限九项器官功能障碍指标的敏感性分析得到了相似结果（Kailuan Study：21.4%；UK Biobank：8.8%）。
分析纳入 Kailuan Study 的 8,009 名参与者、UK Biobank 的 29,338 名参与者、All of Us Research Program 的 54,535 名参与者以及 SIDIAP 数据库的 5,273 名参与者，这些参与者在基线时均患有临床前肥胖。实线表示临床肥胖的估计累积发病率，其计算方式是将基于 AF 的估计值应用于临床前肥胖个体中观察到的器官功能障碍发病率。虚线表示观察到的 incident organ dysfunction 累积发病率。阴影区域表示相应的 95% CI。累积发病率曲线采用 Kaplan–Meier 方法估计，并从基线生成至发生器官功能障碍、死亡或随访结束，以先发生者为准。AF 估计值由 Cox 比例风险模型得出的 HR 计算，模型按各队列特异性协变量进行校正，详见补充方法。
仅以 BMI 定义肥胖未见超额死亡
采用 Cox 比例风险模型评估基于 BMI 的肥胖和 CAD-obesity 与全因死亡率的关联，并对社会人口学协变量进行校正。AoU 队列因随访时间有限被排除。中位随访时间在 Kailuan Study 为 15.3 年（17,642 例死亡）、UKB 为 13.8 年（31,812 例死亡）、SIDIAP 为 11.2 年（2,338 例死亡）。
与无超重或肥胖的个体相比，按 BMI 定义存在超重或肥胖但无 CAD-obesity 的参与者全因死亡风险更低（合并 HR 分别为 0.88 [95% CI：0.86–0.90] 和 0.93 [0.86–0.99]）。相比之下，患有 CAD-obesity 的个体，无论其 BMI 处于超重还是肥胖范围，死亡风险均显著更高，尽管幅度不大（合并 HR 分别为 1.06 [1.03–1.10] 和 1.07 [1.05–1.10]；图 4a 和扩展数据表 4）。
这些分析包括来自开滦研究的137,792名参与者、来自UK Biobank的436,203名参与者和来自SIDIAP数据库的51,269名参与者。每个面板展示全因死亡率的Kaplan–Meier生存曲线和调整后的HR及95% CI，左侧显示队列特异性生存曲线，右侧显示来自Cox比例风险模型的合并HR估计值。Kaplan–Meier图中的实线表示每个肥胖分类组的生存概率估计值，颜色表示每个面板中定义的类别。生存曲线周围的阴影区域表示95% CI。在森林图中，点表示HR点估计值，水平线表示相应的95% CI。森林图的x轴以对数刻度呈现。Cox比例风险模型按补充方法中规定的方式调整了队列特异性协变量，合并HR估计值使用固定效应模型获得。所有统计检验均为双侧检验，未进行多重比较校正。a，根据基于BMI的超重或肥胖以及CAD-肥胖状态划分的死亡风险。颜色表示基于BMI的类别与CAD-肥胖状态的组合：无超重或肥胖；超重BMI但无CAD-肥胖；基于BMI的肥胖但无CAD-肥胖；超重BMI且有CAD-肥胖；以及基于BMI的肥胖且有CAD-肥胖。b，根据由CAD-肥胖和器官功能障碍定义的肥胖分期划分的死亡风险，包括临床前肥胖和临床肥胖。颜色表示四组：无CAD-肥胖且无器官功能障碍；无CAD-肥胖但有器官功能障碍；有CAD-肥胖但无器官功能障碍（临床前肥胖）；以及有CAD-肥胖且有器官功能障碍（临床肥胖）。
在UK Biobank（唯一有可用特定原因死亡数据的队列）中进行了进一步的特定原因死亡分析，包括心血管死亡、肥胖相关癌症死亡及其组合（补充表6）。经过多变量调整后，BMI定义的无CAD-肥胖的超重或肥胖与这些特定原因死亡结局的风险增加无关。相比之下，CAD-肥胖与更高的风险相关，包括在BMI定义的超重范围内的人群中。
在进一步的敏感性分析中，排除随访前5年内发生的死亡并未实质性改变这些关联，这不支持反向因果关系是这些发现的主要解释（补充表7）。所有队列的缺失比例均较低，没有变量超过20%（补充表8），仅
按排除随访前 2 年或 5 年内发生的死亡，或将腰臀比纳入诊断指标后进行的敏感性分析，并未实质性改变上述关联（Extended Data Table 6）。临床肥胖与死亡率之间的关联在女性以及年龄小于 60 岁的人群中更强（交互作用 P < 0.001；Extended Data Fig. 1 和 Supplementary Table 11）。在按年龄分层的分析中，进一步排除随访前 5 年内发生的死亡，或限制为无缺失变量的参与者后，敏感性分析结果与主分析相似（Supplementary Tables 12 和 13），进一步降低了对反向因果和选择偏倚的担忧。
为理清 BMI 定义的肥胖、CAD-obesity 和器官功能障碍对死亡风险的相对贡献，参与者根据各组成部分的存在或缺失被进一步分为八组。在按器官功能障碍和 CAD-obesity 定义的组别中，与 BMI 定义的非肥胖状态相比，BMI 定义的肥胖几乎没有带来额外风险。另一方面，CAD-obesity 始终显示更高的死亡风险，而同时具有 CAD-obesity 和器官功能障碍（即临床肥胖）的参与者死亡风险最高（Extended Data Table 7）。
在 UK Biobank 数据集中对临床肥胖和临床前肥胖分别进行的特定死因死亡率分析显示，临床肥胖始终与显著更高的风险相关，其效应量通常强于全因死亡率中观察到的效应量，而临床前肥胖显示出升高但持续较低的风险（Supplementary Table 14）。
WHtR 切点的内部评估
我们进行了进一步的补充分析，以检验用于确认肥胖状态的族裔特异性 WHtR 阈值是否合适。首先，BMI 与 WHtR 之间的关系在各队列间大体一致（Pearson r ≥ 0.64；Extended Data Fig. 2）。基于拟合的线性回归模型，常规 WHtR 切点 0.50 大致对应 BMI 定义的超重阈值，而对应 BMI 定义的肥胖阈值的 WHtR 值通常高于 0.55（四个队列中为 0.55 至 0.60）。
死亡率分析显示出相似的模式。限制性立方样条模型表明，死亡风险在 WHtR 值约为 0.55 时开始增加（Extended Data Fig. 3）。一致地，WHtR 介于 0.50 与族裔特异性阈值之间的参与者没有超额死亡风险（合并 HR，0.99；95% CI，0.97–1.02），而 WHtR 高于族裔特异性阈值的参与者风险更高（合并 HR，1.21；95% CI，1.18–1.24；Supplementary Table 15）。
使用 0.50 而非族裔特异性阈值，大幅提高了全部四个队列中通过满足 WHtR 标准而被定义为肥胖的参与者比例（Kailuan，59.2% 对 18.3%；UKB，66.7% 对 27.2%；AoU，74.3% 对 48.8%；SIDIAP，71.1% 对 33.3%）。当将这些阈值纳入确诊肥胖的定义时，观察到相同的风险模式：仅通过 0.50 阈值归类的参与者没有超额死亡（合并 HR，1.00；95% CI，0.96–1.03），而达到族裔特异性阈值的参与者死亡风险更高（合并 HR，1.20；95% CI，1.18–1.22；Supplementary Table 16）。
讨论
据我们所知，这是首个大规模、多国研究，全面评估了Lancet Commission诊断框架1与广泛使用的基于BMI的分类。先前的研究已经考察了该框架的各个组成部分——例如扩展的人体测量标准或临床肥胖的患病率估计——但缺乏综合评估或纵向随访12,13,14,15,16。本研究评估了新诊断框架的几个相互关联的要素：使用联合人体测量标准确认肥胖的意义；与单独使用BMI相比，这些标准对患病率和风险分层的影响；选择适当人体测量临界值的重要性；以及区分临床肥胖和临床前肥胖的预后意义。
关于人体测量分类，我们的研究结果表明，单独使用BMI既会高估也会低估肥胖，并且不能可靠地区分死亡风险增加的个体。这些结果支持该委员会框架使用补充人体测量指标与BMI一起改善肥胖分类和风险分层。尽管WC和WHtR与BMI一样是肥胖的间接测量指标，但这些指标值升高（由于解剖和生理原因）更可能反映脂肪质量增加，而较高的BMI也可能反映更大的瘦体重。它们与直接身体成分测量10的相关性支持将其作为一种实用手段，在直接测量不可行时检测过度肥胖。未来的研究应确定直接测量脂肪是否能增加有意义的精确度，并且如果可靠的床旁技术广泛可用，最终是否可以取代联合人体测量。
我们观察到基于BMI的分类与CAD-obesity之间存在显著不一致，BMI在队列中高估了1.2–3.1%参与者的肥胖，低估了5.2–8.6%参与者的肥胖。当与2025年World Obesity Atlas17的国家肥胖估计值相比较时，这些比例表明BMI错误分类影响了人口大国中数千万个体，凸显了分类中看似微小差异的潜在公共卫生影响。
然而，使用联合人体测量定义肥胖的效果关键取决于委员会建议如何实施。与我们的发现不同，先前在美国队列中的研究报告称，应用Lancet Commission框架大幅增加了总体肥胖患病率12,13,14,15,16。这些差异主要反映方法学差异，特别是人体测量临界值的选择以及对框架建议的不完全遵循。在一项研究14中，较高的患病率估计是由于在人群中使用了单一的0.50低WHtR临界值，可能将脂肪增加和相关风险较轻微的个体分类为肥胖。另一项研究16报告AoU队列的总体肥胖患病率为60%，而我们的分析为48.1%。除了使用单一的0.50 WHtR临界值外，该研究还在整个BMI范围内应用该临界值，包括BMI正常的个体。这种方法偏离了委员会的建议，即人体测量确认应主要用于BMI值低于但接近BMI肥胖阈值1的个体。在此背景之外应用人体测量标准存在风险，可能将体重正常且腹部局部肥胖的个体——例如患有脂肪营养不良或相关疾病者，这些在生物学和临床上不同——分类为肥胖。因此，委员会保留BMI作为初始筛查工具1，我们将肥胖评估限制在传统BMI定义的超重和肥胖范围内的参与者。
在更贴近 Commission 指导原则的情况下，我们对 WC 和 WHtR 采用了肥胖级别、种族特异性阈值。在我们的数据中，传统的 WHtR 截断值 0.50 大致对应 BMI 定义的超重阈值，而与 BMI 定义的肥胖阈值及死亡风险增加相对应的 WHtR 值，通常观察到在 0.55 左右或以上。人体测量学分析与死亡分析之间的这种一致性，支持使用更高的 WHtR 阈值进行肥胖分类，并且与先前提出的 0.55–0.59 截断值一致（ref. 10）。还需要进一步的前瞻性评估来细化人群特异性阈值。
对 WC 和 WHtR 应用肥胖级别阈值，进一步说明了基于 BMI 的分类的局限性。尽管这些指标仍然是身体脂肪的间接替代指标，但重新分类后的组具有不同的死亡风险特征，表明传统 BMI 类别涵盖了风险异质的个体，并且额外指标提供了超越单纯 BMI 的具有临床意义的分层。这对超重类别尤其重要。Lancet Commission 框架有意不将超重保留为单独的中间风险类别；相反，它将肥胖的定义扩展到 BMI 分类为超重且符合额外人体测量学标准、表明达到肥胖级别脂肪堆积的个体。我们的数据支持这一方法：BMI 处于超重范围且符合 CAD-obesity 标准的个体，其死亡风险与 BMI 处于肥胖范围且同样符合 CAD-obesity 标准的个体相当。相比之下，BMI 分类为超重但不符合 CAD-obesity 标准的个体没有超额风险，并且在若干分析中，其风险低于 BMI 正常的个体。因此，CAD-obesity 标准识别出了原本会在传统超重范围内被掩盖的脂肪堆积相关风险。
其意义重大。全球估计有 15 亿成年人按 BMI17 被分类为超重，但我们的发现表明，这一人群中的个体不应全部被视为风险增加。我们的数据提示，将 BMI 与 WC 以及经过适当校准的 WHtR 截断值（例如本文评估的那些）相结合，可以识别出较高风险的个体，而不会显著增加总体肥胖患病率。这种选择性重新分类为个体照护、卫生政策和资源分配提供了具有临床意义的基础。
人体测量学确认改善了对与过度脂肪堆积相关的死亡风险的识别。然而，由于临床肥胖表示一种活动性疾病状态，其诊断需要进一步步骤：确定存在可合理归因于该脂肪堆积的器官功能障碍。这一要求反映了疾病定义的一项基本原则：由于器官功能的相似改变可由不同疾病过程引起，不能仅凭共存推断因果关系。例如，并非所有关节炎症都由类风湿关节炎引起，也并非所有心力衰竭都可归因于同一种基础心脏疾病。在临床实践中，鉴别诊断通过考虑替代病因并在可能时排除它们来应对这种不确定性；因此，它对诊断特异性至关重要。出于这一原因，与肥胖共存的器官功能障碍不能自动被视为肥胖相关；这样做可能将功能障碍过度归因于肥胖，并大幅高估临床肥胖的患病率和发病率。该框架的大多数既往应用将所有共存的器官功能障碍归类为肥胖相关，而未考虑替代病因13,14,15,16，因此可能高估了临床肥胖的患病率。
为减轻这一问题，我们在人群层面应用 AF 方法来估计统计上可归因于 CAD-obesity 的器官功能障碍比例，并相应调整患病率和发病率估计。尽管这种调整无法在个体参与者中确立因果关系，但它降低了在其他原因可能导致器官功能障碍时将其归因于肥胖的风险，从而减少系统性过度归因，并改善人群层面临床肥胖患病率和发病率的估计。值得注意的是，一项更早的美国研究12使用不同的调整方法估计临床肥胖患病率为 9.7%，接近 AoU 队列在 AF 调整后观察到的 10.9%。使用不同人群层面方法来处理合理归因的研究之间出现这种一致性，在一定程度上让我们对估计的稳健性更有信心。
我们的纵向分析和死亡率分析提供了支持区分临床肥胖与临床前肥胖的证据。尽管各队列之间存在差异，70–90% 的临床前肥胖个体在 10 年内未进展为临床肥胖。临床肥胖还与显著更高的全因死亡率和肥胖相关死亡率相关，而临床前肥胖仅显示轻度增加的死亡风险。观察到的进展模式和死亡风险差异表明，这些健康状态不仅在定义性临床特征上不同，在预后意义上也不同。临床肥胖与临床前肥胖具有不同的临床和预后特征，这为个体化、相称照护提供了基础。临床前肥胖主要应采取以降低未来风险为目标的预防性策略，干预的性质和强度由个体的进展风险以及相关合并症的存在情况决定。相比之下，临床肥胖中已确立的功能损害和更高死亡风险，说明应提高紧迫性，并在适当情况下采取更强化治疗和优先获得治疗。因此，这一区分可以指导个体照护的目的、时机和强度，并为治疗优先级、覆盖范围和资源分配方面的循证决策提供支持。
值得注意的是，使用这一区分来指导相称照护并不意味着不向临床前肥胖者提供治疗。对 Lancet Commission 框架的一项批评是，区分临床前肥胖与临床肥胖可能鼓励“观察等待”或限制获得治疗18,19,20。然而，这种担忧似乎混淆了诊断分类与治疗资格。与任何诊断一样，临床肥胖与临床前肥胖之间的区分提供的是个体当前健康状况的快照；它本身并不规定不作为，也不决定治疗资格。类似的区分——例如糖尿病前期与糖尿病，或腺瘤性息肉与癌——指导干预的目的、紧迫性和强度，但并不排除对糖尿病前期或腺瘤性息肉的照护21。因此，临床前肥胖可能值得积极的预防性治疗，包括生活方式、药物或在特定病例中的手术干预，具体取决于进展风险以及可能从减重获益的合并症。因此，治疗决策应依据诊断，但不能仅归结为诊断类别。
在全球队列中验证临床和临床前肥胖
需要承认若干局限性。我们研究的回顾性设计及其对电子健康记录（EHR）数据的依赖可能限制诊断精确性并引入队列间变异。器官功能障碍是通过行政代码而非标准化临床评估来识别的，并且并非所有 18 项功能障碍指标在每个队列中都可获得，这可能导致特定器官疾病亚型的低估或错误分类。Kailuan 队列突出了这一局限性，其中观察到的临床肥胖发生率较高可能反映了更频繁（每两年一次）的临床评估。然而，敏感性分析显示，额外指标对分类的贡献很小，支持以下结论：可用器官功能障碍指标数量的差异不太可能是主要分析中观察到的队列间变异的主要驱动因素。最后，AF 方法无法在个体水平确定归因，未来使用临床裁定的临床和临床前肥胖诊断的前瞻性研究对于完善疾病负担和进展的估计至关重要。尽管如此，在地理和人口学多样化队列中研究结果的一致性增强了所提出的诊断框架的稳健性、普遍性和临床相关性。
总之，仅凭 BMI 会对相当大比例个体的肥胖进行错误分类，既高估又低估过度肥胖的临床相关性，并且不能有意义地区分较高的死亡风险。将其他人体测量指标（如 WHtR 和 WC）以及反映器官功能的临床标准整合到多标准框架中，可改善肥胖检测并使诊断更接近真实疾病状态。临床肥胖和临床前肥胖代表了不同的且常见的亚组，其死亡风险显著不同。本研究证明了区分临床肥胖和临床前肥胖的临床效用和预后重要性，并支持该分类方案在指导护理和为卫生政策提供信息方面的全球适用性。
方法
研究人群
这项基于人群的跨国研究分析了四个
基线时无卒中、心肌梗死和癌症，且有人体测量学（BMI、WC 和 WHtR）及器官功能障碍数据可用的 18–74 岁参与者被纳入。纳入患病率估计的最终人数分别为：Kailuan Study 137,795 人、UKB 436,203 人、AoU 218,841 人和 SIDIAP 51,269 人。在 CAD-confirmed 肥胖但无任何器官功能障碍的参与者中估计了从临床前肥胖向临床肥胖的进展，样本量分别为 8,009、29,338、54,535 和 5,273。对于死亡率分析，AoU 研究因随访时间相对较短而被排除；对于其他三个队列，样本量通常与患病率分析中的样本量相同，但 Kailuan Study 除外，该研究进一步排除了三名无有效死亡率数据的参与者。各队列研究设计的详细信息见 Supplementary Methods，研究参与者的选择见 Supplementary Figs. 1–4。
临床与临床前肥胖的定义
根据 Lancet Commission1 的标准，临床肥胖定义为脂肪过多加上至少一项肥胖所致器官功能障碍的体征。临床前肥胖定义为脂肪过多但无此类功能障碍。
脂肪过多由以下任一标准定义，以与所提出的框架保持一致：(1) BMI ≥ 40 kg m−2；(2) BMI ≥ 30 kg m−2（中国个体为 ≥28）加上 WC 或 WHtR 升高；或 (3) BMI 25–30 kg m−2（中国个体为 24–28）加上 WC 和 WHtR 均升高。西方人群中按 WC 定义的脂肪过多的群体特异性阈值为男性 ≥102 cm、女性 ≥88 cm，中国人群中为男性 ≥90 cm、女性 ≥85 cm8,9。按 WHtR 定义的脂肪过多的种族和性别特异性阈值如下：非西班牙裔白人为 0.57（男性）和 0.58（女性）；非西班牙裔黑人为 0.55（男性）和 0.57（女性）；西班牙裔为 0.57（男性）和 0.59（女性）；亚洲人为 0.56（男性）和 0.59（女性）；其他人为 0.5010。为说明常用的 WHtR 截断值 0.50（ref. 26）不是中心性肥胖的合适指标，生成了 BMI 与 WHtR 之间的双变量散点图并拟合线性回归线。鉴于四个队列中 Pearson 相关系数非常高（r ≥ 0.64），对应于既定肥胖 BMI 阈值（中国个体为 28 kg m−2，其他人为 30）的 WHtR 最佳截断值由线性回归线得出。
器官功能障碍定义为存在 Commission 报告中列出的 18 项临床指标中的至少一项。值得注意的是，按照 Commission 的建议，临床肥胖的代谢簇标准（高血糖伴低高密度脂蛋白（HDL）和高甘油三酯）仅当糖尿病和血脂异常同时出现时才被认为满足，而不是任一情况单独出现时满足。器官功能障碍的数据可用范围为 9 项（SIDIAP）至 18 项（UKB）指标。病例判定基于医疗记录、自我报告和健康评估（Supplementary Table 2）。
协变量
各队列收集了社会人口学和生活方式数据；详细信息见 Supplementary Methods。
结局
在 Kailuan Study 中，器官功能障碍和死亡事件通过自我报告、临床检查、医疗记录和省级死亡证明确定。在 UKB 中，事件通过与医院记录和死亡登记系统的关联确定。在 AoU 研究中，新发器官功能障碍通过 EHRs 获得，测量记录于不同时间点和诊所就诊时。SIDIAP 中的结局通过与初级保健和医院 EHRs 关联确定。
患病率与发病率的测量
鉴于在个体层面确立肥胖与共存器官功能障碍之间因果关系的挑战，我们在人群层面应用 AF 方法，量化肥胖人群中归因于肥胖的器官功能障碍病例比例11。AF 的计算公式为：\({\rm{AF}}=\frac{{\rm{HR}}-1}{{\rm{HR}}}\)，其中 HR 表示在使用 Cox 比例风险模型调整相关混杂因素后，肥胖与发生器官功能障碍风险之间关联的风险比。详见补充方法。
统计分析
描述性统计量按情况报告为均值（s.d.）、中位数（四分位距）或百分比。使用链式方程的多重插补（线性回归和逻辑回归）对缺失数据进行插补（R 中的 mice 包，v.3.19.0）。患病率估计值和 95% CI 使用 R 中 epiR 包（v.2.0.95）的 epi.conf 函数计算。为量化仅凭 BMI 对肥胖的错误分类，我们估算了各 BMI 类别中腹型肥胖（基于 WC 和/或 WHtR）的患病率。我们进一步估算了肥胖人群中以及总人群中临床肥胖的患病率，并使用 AF 方法进行调整。临床肥胖的 AF 调整患病率通过将各队列中临床肥胖的粗患病率与相应 AF 值相乘来估算。未调整患病率（即观察到的患病率）被视为临床肥胖患病率的最大值。
使用所有四个队列的纵向数据，我们估算了临床前肥胖个体中发生器官功能障碍的累积发病率。随访时间从基线计算至首次发生器官功能障碍、死亡或随访结束。累积发病率曲线使用 R 中 survival 包（v.3.8.6）实现的 Kaplan–Meier 方法估算，累积发病率按 1 减去生存概率计算。临床肥胖的 AF 调整累积发病率通过将观察到的器官功能障碍累积发病率与各队列中相应的 AF 估计值相乘来估算。
对于死亡风险分析，参与者被分为四组：（1）无确诊肥胖且无器官功能障碍（参照组）；（2）无确诊肥胖但存在器官功能障碍；（3）确诊肥胖但无器官功能障碍（临床前肥胖）；或（4）确诊肥胖且存在器官功能障碍（临床肥胖）。为评估复合人体测量学标准能否识别被仅凭 BMI 错误分类的高风险个体，我们在以下五组中分析了肥胖状态与死亡之间的关联：（1）无超重或肥胖（BMI < 24/25；参照组）；（2）基于 BMI 的超重但不伴 CAD-肥胖；（3）基于 BMI 的超重伴 CAD-肥胖（即 WC 升高且 WHtR 升高；该组可视为仅凭 BMI 对肥胖的漏诊）；（4）基于 BMI 的肥胖但不伴 CAD-肥胖（该组可视为仅凭 BMI 对肥胖的过度诊断）；以及（5）基于 BMI 的肥胖伴 CAD-肥胖。为进一步评估复合人体测量学标准对过度脂肪堆积的作用，参与者根据基线时 BMI 定义的肥胖状态（是、否）、CAD-肥胖状态（是、否）以及是否存在器官功能障碍（是、否）被分为八组。
肥胖亚型与死亡率之间的关联，采用 R 语言 survival 包（v.3.8-6）中实现的 Cox 比例风险模型进行估计。各研究的 HR 及 95% CI 通过 R 语言 meta 包（v.8.5.0）中实现的固定效应荟萃分析进行合并。风险时间从基线延伸至死亡或行政删失（Kailuan 研究为 2023 年 12 月 31 日，UKB 为 2022 年 12 月 19 日，SIDIAP 为 2021 年 12 月 31 日）。比例风险假设通过 log–log 生存曲线进行验证。我们进行了多项稳健性检验，例如排除基线后最初 2 年或 5 年内发生的死亡，或将腰臀比（男性 ≥0.90，女性 ≥0.85）作为中心性肥胖的额外标准纳入。此外，还按年龄组（<60 岁和 ≥60 岁）、性别（男性和女性）及吸烟状态（从不、既往和当前）进行了分层分析，以检验结果在参与者各亚组中的稳健性。
所有分析均使用 SAS v.9.4 和 R v.4.4.2 完成。统计显著性定义为 P < 0.05（双侧）。
Reporting summary
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