Newshot AlphaGenome 2：解读细胞如何读取 DNA，从而更好地理解疾病
Adam Gayoso, Natasha Latysheva, Pushmeet Kohli and Žiga Avsec
我们的下一代 DNA 序列模型连接了单细胞生物学与人类遗传学，可预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。
今天，我们发布 AlphaGenome 2，这是我们下一代模型，可预测 DNA 序列及其变异如何影响特定的人类细胞类型，为科学家提供强大的新工具，以揭示疾病的细胞驱动因素。
细胞是生命的构建单元。我们体内的每个细胞都携带相同的 DNA 蓝图，但每种细胞类型和状态——例如心肌细胞或对抗感染的免疫细胞——都会开启或关闭不同的基因以完成其工作。诸如 Human Cell Atlas 等全球性计划正在绘制数百万细胞的基因表达图谱，但预测细微的 DNA 变异如何影响细胞中的这种表达仍是一个未解决的挑战，而这是人类性状和疾病的关键驱动因素。
去年，我们推出了 AlphaGenome，用于预测 DNA 变异如何影响广泛组织中的分子活动。我们通过 AlphaGenome Atlas 扩展了其覆盖范围，该平台包含对人类基因组中所有 90 亿种可能的单字母变化的预测。这些工具帮助研究人员对变异效应进行优先级排序和解读，推动罕见病、复杂性状和基础生物学领域的发现。
通过从广泛的组织平均值聚焦到单个细胞类型和细胞状态，并重新设计模型架构，AlphaGenome 2 在变异预测性能上实现了跨越式提升。重要的是，它使研究人员能够预测疾病相关细胞中的变异效应——这些效应在广泛组织模型中会被遗漏——并且能够对模型此前未见过的细胞和疾病状态进行预测。
与我们先前的 state-of-the-art 模型相比，AlphaGenome 2 识别出的改变细胞中基因表达的变异数量几乎翻倍。该模型基于 68 种组织中超过 1 亿个单细胞图谱训练，将静态细胞图谱转变为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2 即日起可通过 AlphaGenome API 用于非商业研究，并以私有预览形式提供给商业研究使用。
为特定细胞类型重新设计 AlphaGenome
比较 AlphaGenome 1 和 2 如何处理细胞类型。AlphaGenome 从一段 100 万字母的 DNA 序列中生成批量组织和细胞系的固定并行输出。AlphaGenome 2 是一个条件模型，在输入 DNA 序列的同时接受特定的生物学条件，该条件既可从细胞类型的参考目录中选择，也可通过我们的细胞编码器从科学家自己的单细胞实验中即时生成。
第一个 AlphaGenome 模型接收一段 100 万字母的 DNA 序列，并一次性预测来自许多组织的数千项实验的属性。虽然高效，但这种并行方法分散了模型的容量，使其难以捕捉密切相关细胞类型之间的细微差异。
为了改进这一点，我们从根本上重新设计了模型处理细胞类型的方式。AlphaGenome 2 不再并行预测，而是一个条件模型，每次针对一个条件——定义为组织、细胞类型或状态——预测 DNA 效应。除了一百万字母的 DNA 序列之外，它在架构的每个阶段都将目标生物条件作为输入。这使其能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中如何被不同地读取。
条件模型还支持跨模态填补，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。该模型将细胞的生物状态与其输出分离，因此如果科学家只输入一项测量，例如单细胞基因活性，AlphaGenome 2 便可以预测未测量的属性，例如染色质可及性。这进而可以帮助研究人员确定接下来应优先进行哪些实验。
我们在来自人类和小鼠样本的 bulk 和单细胞数据上训练了 AlphaGenome 2，包括超过 107 million 个单细胞图谱。超越原始模型的 bulk 组织平均值，AlphaGenome 2 能够解析特化细胞内部的活动——例如不同的心肌细胞或血液免疫细胞——以帮助发现仅在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。
该模型预测与 AlphaGenome 相同的 DNA 功能核心实验读数——例如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性——但也预测 DNA 甲基化，这是一项被广泛要求的读数。
AlphaGenome 2 令人兴奋之处在于，它无需重新训练即可直接适应新的单细胞数据，仅凭少量细胞样本就能预测 DNA 变异在新近分析的细胞状态中如何起作用
最先进的细胞类型预测与变异召回
AlphaGenome 2 在预测特定细胞中的基因调控方面显著更好，帮助研究人员精确定位与疾病相关的变异。
- 改善的细胞类型特异性 在其训练数据之外的基因组区域，AlphaGenome 2 显著更多地解释了组织内基因表达在不同细胞类型之间的差异——追踪基因表达的连续变化，例如当人类血液干细胞成熟为红细胞和免疫谱系时。
- 改善的变异效应预测 在 TenK10K 数据集——一个包含 28 种原代免疫细胞类型的大型单细胞图谱——上，AlphaGenome 2 可靠识别出的因果变异（30% vs. 16%）和方向性基因效应（43% vs. 23%）几乎是原始 AlphaGenome 在单细胞数据上微调后以及其他专用工具的两倍。这种精确性帮助研究人员找到被忽视的候选变异，以促成新发现。
- 精确定位疾病相关变异 最近一项里程碑式研究表明，一个位于远处调控开关的变异通过过度激活肠道免疫细胞（巨噬细胞）中的 ETS2 基因而驱动 IBD。在对肠道中各种免疫细胞类型进行预测时，AlphaGenome 2 在计算上重现了这一发现。它挑出了因果变异，并表明它选择性地增强肠道巨噬细胞中的 ETS2 基因，而其他细胞类型和基因基本不受影响。
AlphaGenome 2 的预测更接近观测到的基因表达。成熟红细胞（即造血过程）基因表达的热图，展示按行归一化（Z 分数化）的观测值（左）、AG2 预测（中）以及基于单细胞数据微调的 AG1 预测（右）。每张热图中，不同基因位于横向行，造血分化的连续阶段位于纵向行。
无需重新训练即可分析新的细胞类型和状态
AlphaGenome 2 还能泛化到全新的单细胞实验，而无需重新训练。科学家只需上传来自几十个细胞的单细胞 RNA-seq 基因活性快照；这些基因活性随后被压缩为细胞状态表示，再用于让模型以未见过的状态为条件。AlphaGenome 2 可以匹配或超越直接在这些数据集上训练或微调的模型。
这使 AlphaGenome 2 能够预测新细胞状态下的变异效应和基因调控，例如由疾病或疫苗接种产生的细胞状态。例如，给定来自一项 COVID-19 mRNA 疫苗研究的未见单细胞数据，AlphaGenome 2 能够区分疫苗激活的免疫 T 细胞与静息 T 细胞。它还揭示出，与重症 COVID-19 相关的某个变异在细胞处于这种激活状态时对基因活性的破坏更强——这一效应在未激活的细胞中会被遗漏。
连接人类遗传学与单细胞生物学
更好地理解疾病的一种方式，是将人类遗传学与细胞生物学联系起来。建立这一联系的重要一环，需要将全基因组关联研究（GWAS）中发现的数千个性状和疾病相关变异，与不断扩展的人体单细胞图谱连接起来。
为帮助研究人员无需自行运行大规模计算即可建立这些联系，我们针对数百种人类细胞和组织条件下的性状相关变异预计算了 AlphaGenome 2 预测，应对两大挑战：
- 在真实人类细胞类型中绘制增强子–基因连接：许多疾病相关变异位于称为增强子的远端调控开关中，使其效应难以追踪。由于实验性 CRISPR 筛选大多使用稳定的实验室培养细胞系，科学家往往缺乏人体中特定细胞的这些连接图谱。AlphaGenome 2 将增强子–基因映射扩展到原代人类细胞类型——例如支持和保护神经元的脑星形胶质细胞——帮助研究人员在疾病发生的特定细胞中将调控变异与其靶基因连接起来。
- 精确定位因果 GWAS 变异及其作用细胞：全基因组关联研究标记出与疾病相关的宽泛 DNA 区段，但研究人员并不总能以高置信度找到确切的因果变异、靶基因和细胞类型。在从身高到 2 型糖尿病的多种复杂性状中，AlphaGenome 2 的预计算变异评分有助于精确定位最可能涉及的特定变异和细胞类型。在有把握时，该模型还能准确预测某个变异是上调还是下调基因活性——这是理解该基因如何导致疾病的关键线索。
图表：Peter Donnelly，Genomics Limited 首席执行官
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人类遗传学是药物发现中最强大的工具之一。GWAS 是其中的核心，但从关联信号推进到药物项目所需的信息并不容易。DNA 序列预测模型是帮助弥合这一差距的重要工具，AlphaGenome 2 代表了该领域一次令人瞩目的进步。我们期待将其纳入我们的 Mystra 平台。
与科学界共同展望未来
随着科学家在单细胞层面绘制出更多人体图谱，AI 模型将持续变得更加强大。通过我们持续开展的协作——包括与 Wellcome Sanger Institute 的研究人员合作——我们正在对更广泛的人类细胞类型、发育谱系和受扰动细胞状态进行分析。我们期待看到来自整个社区的研究人员如何使用 AlphaGenome 2 及其改进的细胞类型特异性预测，来揭示遗传变异如何在细胞间发挥作用，以及这为基础生物学和疾病研究带来了哪些启示。
AlphaGenome 2 以及用于表达条件控制的交互式 Colab 教程已于今日通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，并以私有预览形式面向商业研究开放。不久之后，我们将在 Google Antigravity（我们的智能体开发平台）中发布 AlphaGenome 2 Skills。将 AlphaGenome 2 这类专用模型与 Antigravity 中 Gemini 4 这类强大的智能体科学工具相结合，将帮助科学家加速研究并取得新发现。
我们非常感谢可信测试者社区对 AlphaGenome 2 的反馈，也感谢许多个人和研究人员帮助创建了用于训练它的数据集。我们很乐意重点展示社区可以从中学习的、有趣的 AlphaGenome 2 用例。请在 11 月 30 日前通过此表单与我们联系；入选项目可能有资格获得额外配额和额度。我们也希望以社区意见为指导来规划未来的路线图，请在我们的社区论坛中分享您的反馈和想法。
请注意，AlphaGenome 和 AlphaGenome 2 仅供研究使用，尚未经过验证或批准用于临床或诊断目的。
致谢
核心研究工作得以完成，感谢 Adam Gayoso、Anne Mottram、Alexander Karollus、Guido Novati、Pavol Drotár、John Reid、Laetitia Meng-Papaxanthos、Adam Kosiorek、Eirini Arvaniti、Vincent Dutordoir、Soham De、Tom Ward、Lai Hong Wong、Matteo Perino、Kyle Taylor、Jun Cheng、Natasha Latysheva、Joshua Pan、Dhavanthi Hariharan、Clare Bycroft、Lauren Nicolaisen、Demis Hassabis、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec 的贡献
我们感谢以下人士的支持和反馈，包括 Gabriella Stanton、Charlie Taylor、Raina Thomas、Lucas Tenório、Antonio García、Joseph Powell、Angli Xue、Trygve Bakken、Nelson Johansen、Junyue Cao、Ziyu Lu、Jacob Hepkema、Leopold Parts、Irina Voineagu、Souradeep Basu、Michal Zielinski、Jeff Cao、Ioannis Sarropoulos、Sarah Teichmann、Amanda Stafford、Eliseo Papa。
最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Dimple Vijaykumar、Muinat Abdul、Chris Kwaku-Abdullahi、Kathryn Seager、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作方面的专业贡献。