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特定的基因变异似乎能赋予对痴呆症的抵抗力，保护个体一直到老年。图片来源：Hector Roqueta Rivero/Getty
衰老的摧残无人能免——只是有些人受到的冲击较轻。遗传学家 Henne Holstege 想研究拥有一项特殊超能力的人：这些人尽管年龄偏大、或基因使其处于高风险，却对神经退行性病变具有抵抗力。
“超级老人”的大脑是新神经元的强生产者
起初，她很难让资助方产生兴趣。“五年来，我所有的经费申请都被拒了，”她回忆道，“每一次都像喝下一杯毒药。”
但她坚持了下来，她相信这些超级老人能帮助科学家理解，为何极少数幸运的人能够避开神经退行性病变这类困扰众多老年人的疾病。
她终于在 2013 年启动了自己的项目，此后，Holstege 和她所在领域的其他人接连发现了一系列似乎能抵御痴呆症的基因变异。
研究人员越来越确信，理解对痴呆症的抵抗力，与人们更熟悉的高风险遗传学同样有趣。
看来，大脑自身拥有对抗导致阿尔茨海默病的毒性蛋白的防御机制——科学家如今希望能利用这些机制。
他们认为，保护性基因变异将有助于揭示该疾病如何发生和恶化——并有可能揭示如何治疗。尤其引人关注的是一组影响 ApoE 蛋白（载脂蛋白 E）功能的变异；这种蛋白负责运送细胞功能所必需的脂肪分子。该蛋白的某些形式早已被认为是阿尔茨海默病风险的促成因素。但一些最近发现的罕见变异似乎能赋予抵抗力。
“大自然已经替我们做了实验：某些基因变异保护我们免于阿尔茨海默病，而且是安全地做到这一点，”香港科技大学的神经科学家 Guojun Bu 说，“弄清它们是如何做到的，或许能引导我们找到新的疗法。”
对斑块免疫
阿尔茨海默病的无情进程遵循长达数十年的进展，其启动点是大脑中的 amyloid-β 蛋白聚集成斑块。其终点是突触丢失和脑细胞死亡。
但也有例外。偶尔，大脑布满斑块的人并不走寻常路径。在他们漫长一生的大部分或全部时间里，他们都不患痴呆症。少数人甚至不会形成斑块，尽管其中一些人可能携带赋予高阿尔茨海默病风险的基因变异。
在阿尔茨海默病患者的脑中（右图），amyloid-β 蛋白聚集成斑块，如磁共振成像扫描所示。图片来源：Mark & Mary Stevens Neuroimaging & Informatics Inst./SPL
在疾病的正常进程中，斑块中的 amyloid-β 蛋白会激活大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞，后者试图将其清除。但如果活跃过久，小胶质细胞会变得具有炎症性，并开始损伤神经元。这一点连同其他细胞应激，会促进另一种更致命的蛋白——tau——的积累和扩散，tau 会形成细长的缠结。这些缠结与痴呆症状的出现和严重程度相关。
尽管生活方式和环境因素会影响患病的可能性，但影响最强的还是遗传。
文章标题：有些人对痴呆症有抵抗力——他们的基因能教给我们什么
关于斑块如何导致症状的确切机制细节仍不清楚。加速或减缓疾病的基因变异可能影响许多通路。其中一条通路可能直接与毒性淀粉样蛋白的清除或tau的扩散有关，但也可能通过影响脑细胞的能量系统等方式间接发挥作用。“这就是为什么识别这些变异并发现其确切机制很重要，”阿姆斯特丹大学医学中心的 Holstege 说。
搜索基因组
寻找与阿尔茨海默病风险相关的基因突变的工作可以追溯到几十年前。少数阿尔茨海默病病例具有强烈的遗传性，涉及一些基因的突变，这些突变导致更高比例的更粘稠、毒性更强的淀粉样蛋白-β形式。这些突变基因中只要有一个拷贝，就几乎不可避免地会导致疾病在成年早期发生，最常见的是在40多岁或50多岁时。
如何避免痴呆症——科学真正告诉了我们什么
然而，家族性早发性阿尔茨海默病占所有病例不到1%；大多数病例影响65岁以上的人群。APOE基因是晚发型疾病最重要的遗传决定因素。它编码的蛋白质ApoE在细胞之间以及全身的脂质运输中起核心作用。如果它正常发挥作用，可以帮助防止淀粉样蛋白积聚并将其从大脑中清除；它还可以影响tau病理，部分是通过对微胶质细胞的作用。
该基因存在三种主要等位基因，它们产生一系列风险。这些等位基因彼此之间仅在一两个核苷酸位置上不同。APOE3是最常见的变异。APOE4会提高风险，是已知最大的遗传风险因素。“特定的核苷酸替换使其编码的蛋白质更容易聚集，而不太可能执行其日常的脂质运输工作，”Bu说。APOE2会降低风险：两个拷贝可以将阿尔茨海默病的发病延迟十年。只有约1%的人口拥有两个APOE2拷贝。
但无论APOE等位基因的影响多么显著，绝大多数晚发性阿尔茨海默病病例都是由许多（通常是罕见的）基因变异的综合效应造成的——有些增加疾病风险，有些降低疾病风险——以及影响每个基因表达量的短段DNA。
到目前为止，科学家只确定了阿尔茨海默病风险的部分遗传贡献。他们认为，缺失的遗传因素——包括众多但罕见的变异——可能包含一些关于抵抗力的最具生物学信息量的线索。
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寻找变异的常用方法是全基因组关联研究（GWAS），科学家在其中分析基因组上数百万个位点，以寻找群体之间的差异——例如，将患有疾病或处于高疾病风险的人与无疾病或认知上有抵抗力的人进行比较。这些位点被称为单核苷酸多态性（SNPs）。一个SNP可以作为一段DNA的标志，这段DNA在高风险个体中与在认知上有抵抗力的个体中看起来不同。
要寻找极其罕见的抵抗力基因，你需要来自大量人群的序列和灵敏的识别技术。这两者在过去十年左右都有所改善。来自英国生物银行等来源的数十万个患有和未患有阿尔茨海默病的人的基因组可供使用。“你看的人越多，就越有可能发现非常罕见的情况，”加利福尼亚州斯坦福大学的遗传学家 Michael Greicius 说。
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新的队列一直在不断组建，而那些包含亚洲、非洲及其他血统人群的队列，与以欧洲血统为主的队列相比，在阿尔茨海默病风险遗传学上显示出显著差异1。
Greicius 的团队在一个具有美洲原住民血统的人群中发现了一种名为 W276C 的罕见保护性变异，这种变异在其他队列中尚未见到2。“当我们狭隘地只关注欧洲血统时，我们会完全错过祖先多样化数据集中所蕴含的惊人力量，”他说。
没那么黏的蛋白质
一旦在人类遗传研究中鉴定出候选的韧性变异，科学家就开始漫长的任务：弄清楚它们是否——以及如何——影响疾病生物学。他们会在小鼠或细胞培养中使这些基因发生突变，并在捐赠的脑组织中寻找受影响的细胞或生物学通路。
目前，大约有十几个罕见基因变异已通过这种方式被验证为可能促成阿尔茨海默病韧性的因素，尽管它们之间的证据强度差异很大。APOE 本身提供了一些最清晰的例子。在似乎能逃过阿尔茨海默病的人身上，已发现 APOE3 的三种极其罕见的变异，而 APOE4 的一种变异似乎能中和该形式通常携带的风险。它们全都是科学家眼中的金矿。“这些罕见变异是理解常见风险变异如何发挥作用的钥匙，”英国邓迪大学的生物化学家 Rosie Jackson 说。
蛋白质上的变化可能很小，但后果巨大。它们都影响 ApoE 蛋白与分子结合的方式。
ApoE 的形状有点像发夹（见“保护性蛋白”）。一条臂具有吸引并携带脂质的表面。一旦脂质结合，该蛋白就会打开并围绕它重塑自身。另一条臂与细胞上的受体结合，使这些细胞能够摄取 ApoE 并利用其脂质货物。这些受体也能摄取 tau，并促进其在细胞间传播。
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